Cuando Juan de Garay, fundó (medio siglo después del intento de Mendoza) la ciudad de Buenos Aires, ésta abarcaba un rectángulo que se extendía desde las actuales Arenales (al norte) hasta la Av. San Juan (al sur) y desde la ribera (al este) hasta aproximadamente la calle Gascón/Quintino Bocayuva (al oeste).

La zona urbana ocupaba una extensión que iba desde la Av. Córdoba (al norte) hasta Independencia (al sur) y desde 25 de Mayo/Balcarce (al este) hasta las calle Salta/Libertad (al oeste) ocupando un total aproximado de 144 manzanas.

Tengamos en cuenta que en ese entonces, nuestro Barrio (que como tal no existía) estaba fuera de los límites de la "Santísima Trinidad y Puerto de Santa María de Buenos Ayres", solo pensemos que la esquina de Alsina y Piedras (hoy en día pleno centro porteño) era pleno campo.

Tenemos entendido que el primer "propietario" de nuestro barrio fue el Capitán Alonzo de Vera. Juan de Garay le reservó las tierras comprendidas entre el límite sur de la ciudad y el Riachuelo. No se sabe a ciencia cierta, si el capitán Vera hizo uso de estas tierras, ya que en esos momentos se encontraba en Asunción.

Mucho tiempo después, encontramos que gran parte de lo que sería San Cristóbal, estaba ocupada por los Bethlemitas (orden religiosa que a diferencia de los Capuchinos se distinguían por su cinturón que era de cuero y una medalla que representaba el nacimiento de Cristo).

Con el tiempo, el barrio se caracterizó por ser un lugar donde muchas familias tradicionales en la sociedad porteña tenían sus quintas. Había también grandes terrenos destinados al cultivo de hortalizas y alfalfares, algunos con amplios jardines.

La primera división eclesiástica, fue dispuesta el 8 de julio de 1769 y estableció en Buenos Aires las parroquias de Catedral, Concepción, La Piedad, Socorro, San Nicolás y Monserrat.

Recién el 28 de junio de 1869 la legislatura de Buenos Aires aprobó un acuerdo celebrado entre el Poder Ejecutivo y las autoridades eclesiásticas una nueva división parroquial. Por lo que a las seis ya existentes se agregaron: San Telmo, Santa Lucía, del Pilar, San Miguel, Balvanera, San Cristóbal y Catedral al Sur.

El primer censo en 1869 registró una población en el barrio de 3.171 habitantes y 392 casas. 

San Cristóbal tuvo en sus momentos iniciales una considerable extensión que con el correr del tiempo fue disminuyendo en favor de los nuevos barrios que cobraron vida en sus alrededores. Hoy en día es uno de los cuatro barrios más pequeños de la Capital Federal.  

Para 1887 a San Cristóbal se le fijaba todo el sector sudoeste de Buenos Aires desde Independencia al Riachuelo y desde Entre Ríos y su prolongación (Vélez Sarsfield) hasta el límite oeste de la ciudad, la calle Sáenz/Boedo. Según el censo de ese año la población ya había aumentado al doble que la anterior, contando con 37.765 habitantes y 3.260 casas. En este fenómeno tuvo decisiva influencia el aporte inmigratorio (11.924 extranjeros).

San Cristóbal tuvo un impacto muy grande en su población por lo que comenzó el fraccionamiento de las quintas en pequeños lotes para la construcción de viviendas, empezándose así también a delinearse las calles. Esto dio como consecuencia un aumento de hasta un 100% en el valor de los lotes.

En 1904 surgió la división entre San Cristóbal Norte y San Cristóbal Sud. Éste último comprendía el perímetro de Garay, Entre Ríos, Vélez Sarsfield, Boedo, Sáenz y el Riachuelo.

En 1909 la población del barrio ascendía a 78.246 habitantes de los cuales el 26,48% eran argentinos, el 43,52% eran extranjeros. De ésto último tenemos que el 27,10% eran italianos, el 10,56% eran españoles, el 2,27% eran uruguayos, el 1,24% eran franceses y el 2,35% restante eran de otras nacionalidades.

Según la diagramación aprobada en 1955, los límites eran: al norte Independencia; el este, Entre Ríos; al sur, Caseros; y al oeste, Jujuy, Juan de Garay, Oruro y La Rioja.

Los límites actuales, según la Ordenanza Municipal del 25 de junio de 1968 Nº 13.336, y la posterior Nº 26.607del año 1972, quedaron fijados por el norte con la Av. Independencia; al sur con la Av. Juan de Garay, al este con la Av. Entre Ríos y al oeste con la calle Sánchez de Loria, quedando con 163 manzanas y una superficie de 250 hectáreas.

En cuanto a su topografía, ésta es llana, fuera de unos pocos desniveles que se dan en la parte sudoeste, los cuales existen en forma de alargada pendiente como se pueden ver en la Av. San Juan, Chiclana y Juan de Garay.